isoflucypram(开发代号bcs-cn88460,商品名:iblon等)是拜耳作物科学公司开发的新型琥珀酸脱氢酶抑制剂(sdhi)类杀菌剂,iupac化学名称:n-(5-氯-2-异丙基苄基)-n-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺,cas化学名称:n-[[5-氯-2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-n-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺,cas 登录号:1255734-28-1。
图1 isoflucypram结构式
isoflucypram是在丰富的sdhi化学知识的基础上对不同结构基团进行结合,化学优化得到的物质。其分子中的酰胺键部分引入了环丙基,从而提升了产品性能。在目前上市的sdhi类杀菌剂中,isoflucypram和氟唑菌酰羟胺是仅有的2个在酰胺键部分引入取代基的化合物。
isoflucypram的作用机理为琥珀酸脱氢酶(sdh)抑制剂,其生化构效关系表明其与sdh辅酶q结合。两个独特的结构基团:n-环丙基、甲酰胺和苯基间的c1链,使isoflucypram成为frac复合体ⅱ抑制剂类的子类。
isoflucypram广谱高效,对哺乳动物低毒,可用于防治许多谷物病害,如小麦黄斑病、壳针孢属叶斑病、白粉病、条锈病等。试验显示,isoflucypram的杀菌持效期长,使作物更健康;同时,还可以显著延长谷物灌浆时间,增加单粒重量,进而提高谷物产量和品质。
预计销售峰值2.5亿美元,逐渐拉开登记序幕
根据拜耳公司对该产品的宣传推广信息显示,isoflucypram年峰值销售额预计将达2.50亿美元,将成为sdhi类杀菌剂中又一个销售过亿的成员。
isoflucypram在全球已经拉开登记序幕。2019年,isoflucypram在新西兰获得首登,登记规格为50克/升,剂型为乳油,2020年上市。随后的2020年4月,拜耳又登记了isoflucypram与丙硫菌唑的复配剂型,登记规格为:50 g/l isoflucypram 100 g/l丙硫菌唑,剂型为乳油,于2021年上市。
(1)新西兰登记信息
① 50 g/l单剂:
② 50 g/l 100 g/l复配:
(2)欧盟登记信息
isoflucypram在欧盟的登记状态显示为“pending”,尚未正式获得登记。
(3)其他地区登记
目前isoflucypram在美国和中国境内均未有公开登记信息。
化合物专利还有7年到期
拜耳作物科学于2013年和2014年分别申请了化合物专利和原药合成专利。isoflucypram化合物专利将于2030年到期。
合成路线涉高危工艺
(1)苯胺片段的合成
以上方案合成苯胺中间体,涉及到苯环溴化、硝基还原、重氮化-氯化、格氏反应、羰基-氨基缩合、亚胺催化还原共计6步反应,主要的难点有如下几个:
① 起始原料对硝基异丙苯价格较高,制约着该中间体乃至成品的价格;
② 重氮化反应属于高危工艺,同时“三废”也较大;
③ 格氏反应,高危工艺;
④ 硝基催化还原、亚胺催化还原,涉及到通氢气和加压,属于高危工艺。
(2)吡唑酸片段的合成
以上方案合成吡唑酸中间体,涉及到缩合、成环、氯化、氟代、水解共计5步反应,主要的难点有如下几个:
① 吡唑环氯化涉及到通氯,属于高危工艺;
② 吡唑环氟代,需要特殊的催化剂,同时对氟化钾的规格要求较高,这两个因素控制不好,会导致收率大大降低,甚至完全不反应。
(3)isoflucypram的合成
原药预分析及杂质剖析
该化合物合成过程可能会出现如下两个主要杂质:
图2 isoflucypram原药分析典型图谱
图3 质谱tic图(esi )
图4 有效成分及杂质质谱图
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