农药研究与医药研究的区别主要体现在5个方面:防治对象的多样性、环境生物的多样性、保护对象的多样性、环境生态的多样性、生产成本的经济性等。由此,农药分子设计更加复杂。
据华中师范大学化学学院杨光富教授介绍,任何一个农药创制项目的启动,首先要选择先导化合物。先导化合物主要来源于:高通量筛选、天然产物、基于结构和碎片的设计、快速跟踪、虚拟筛选等。
华中师范大学化学学院杨光富教授
杨教授团队基于热力学和动力学理论,深入研究农药分子与作用靶标之间的相互作用,针对农药分子设计中的高效性、选择性和反抗性等3个方面的因素,建立了自主的农药分子设计创新体系,打造了绿色农药分子设计的计算化学生物学平台,实现了从基础研究到农药品种的创制。
近5年来,杨教授实验室发现了10余个可以转化的、具有开发潜力的农药候选分子,如氯苯醚酰胺、氟苯醚酰胺、喹草酮、甲基喹草酮、醚唑磺胺酯、y17991、y18501、y171099、y18024、y18030等。其中有多个产品已经转让,正在进行登记和市场开发。
杨教授通过两个案例分享了他们的创制经验。其中,慢结合复合物ⅲ抑制剂的设计是对嘧菌酯在动力学上的优化。研究人员通过保留作用于真菌线粒体复合物ⅲ的药效基团(β-甲氧基丙烯酸酯),调用pdb数据库中的化合物作为碎片,借助药效基团连接碎片虚拟筛选策略(pfvs),得到苗头化合物;再通过计算取代优化方法,从苗头化合物到先导化合物进行筛选,大大节省了合成大量化合物的工作量,最终发现了慢结合复合物ⅲ抑制剂苯噻菌酯。该产品从动力学上要优于嘧菌酯,广谱,在靶标上停留时间较长,生产成本较低。
琥珀酸脱氢酶(sdh)是发现杀菌剂的热门靶标,目前全球商品化的sdhi类杀菌剂超过20个,并不断有新的化合物上市。sdhi类杀菌剂是目前全球市场增长最快的产品类型,虽然其抗性发展较快,但同类产品间并不都存在交互抗性,从而为该类产品的进一步研发提供了机遇。
吡唑-4-酰胺是sdhi类杀菌剂中最重要的活性基团,杨教授团队采用pfvs策略,得到了部分苗头化合物,通过进一步结构优化,发现了y12196(氯苯醚酰胺)、y13149(氟苯醚酰胺)。
氯苯醚酰胺已转让给燕化永乐,其对灰霉病和水稻纹枯病具有优异防效;同时对大豆锈病、油菜菌核病、玉米锈病、小麦叶枯病等具有良好防效;具有内吸传导性,耐雨水冲刷;对灰霉病的防效及成本明显优于啶酰菌胺。
氟苯醚酰胺已转让给深圳东阳光科技公司,预计2021年取得新农药登记。该产品对水稻纹枯病具有卓越防效;同时对白粉病、大豆锈病、玉米锈病、小麦叶枯病等具有高活性;具有内吸传导性,耐雨水冲刷;用量低,成本低;其防效及成本明显优于噻呋酰胺。
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